Brivanib CAS 649735-63-7 Brivanibアラニ

モデル: CAS: 649735-63-7
の起源の場所: Shandong,中国 (本土)
分子式: c22h24fn5o4
コンテンツ: 98%
分子量: 441.46
仕様: CP/USP/EP

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製品説明

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ブリバニブ(カス: 649735-63-7)


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分子式

C22H24FN5O4

分子量

441.46

仕様

CP/USP/EP

コンテンツ

98%

ブリバニブアラニネート (inn / usan)もbms-582664として知られています, 経口投与のための抗腫瘍形成薬. この薬剤は、肝細胞癌またはhcc(悪性肝腫とも呼ばれる)の治療のためブリストルマイヤースクイブによって開発されており、, 最も一般的なタイプの肝がん. 肝細胞癌は肝臓の原発癌であり、女性よりも男性においてより一般的である. この疾患は、肝臓の瘢痕(肝硬変)を有するか、または肝炎bまたは肝炎c. 腹部の痛みや腫れなどの症状, 減量, 弱点, 食欲不振と吐き気. 肝細胞癌は重篤で生命を脅かす疾患であり、全体の生存率が低い. [2] 一方、治療の選択は、主に疾患がどの程度進行しているかに依存する, 癌を治すための唯一の実証された治療法は、腫瘍および肝臓移植を除去する手術である, これらの療法は非常に少数の患者でしか実施できない. 他の治療には、化学療法および免疫療法が含まれる. 高周波アブレーションおよびエタノール注入も、小さな腫瘍を除去するために使用される.

肝機能低下、転移、またはその両方の結果として、患者の10%〜20%のみが手術を受ける. 手術を受けている患者では、5年生存率は25%にすぎない 50%. いくつかの化学療法剤が肝細胞癌の治療のために評価されている. ドキソルビシン(商標名ドリアマイシン; ヒドロキシダウノルビシンとしても知られている), hccで最も広く使われているエージェント, hcc患者の4〜10.5%の奏功率を示している. 研究は、全体の応答(または)速度, しかし、いいえ。全生存率(OS), ドキソルビシンをシスプラチンと組み合わせて投与すると倍増する, ifn, および5-フルオロウラシル. 多標的チロシンキナーゼ阻害剤ソラフェニブ(商品名ネクサバール), これは、血管内皮増殖因子受容体(vegfr), 血小板由来増殖因子受容体, raf, c-kit, とflt-3, hcc誘導性の増殖および血管新生を阻害することが示されている. ソラフェニブはまた、hccを有する患者において、osの有意な改善を提供することが示されている. これらの結果に基づいて, 研究者らは、このクラスの薬剤がhccの治療に有効である可能性があると結論付けた. ブリバニブアラニネートはまた、vegfrおよび線維芽細胞増殖因子受容体(fgfr), これは、hccの病因発生において主要な役割を果たすことが知られている. 現在まで, ブリバニブアラニナートは29の研究で調査されている, 以上を含む 4,000 世界中の患者.

生物活性

ブリバニブは、vegfr-2阻害剤bms-540215のアラニンエステルであり、インビボで活性部分bms-540215に加水分解される. bms-540215, 二重チロシンキナーゼ阻害剤, vegfrおよび線維芽細胞増殖因子受容体(fgfr)チロシンキナーゼの強力かつ選択的阻害を示す.

bms-540215は、ヒトvegfrのatp競合阻害剤である-2, 25nmol / lのic50および26nmol / lのkiを有する. さらに、それはvegfr-1(ic50 = 380nmol / l)およびvegfr-3(ic50 = 10nmol / l)を阻害し、. bms-540215もfgfr-1(ic50 = 148nmol / l)に対して良好な選択性を示し、, fgfr-2(ic50 = 125nmol / l), およびfgfr-3(ic50 = 68nmol / l). さらに, bms-540215は、インビトロでvegfおよびfgfによって刺激された内皮細胞の増殖を、40および276nmol / lのIC 50値で選択的に阻害することが示されている, それぞれ.[6][7] それはまた、複数の用量レベルにわたる広範囲のインビボ抗腫瘍活性を示し、大きな腫瘍においてスタシスを誘導する, それが肝細胞癌(hcc)の治療において役割を有し得ることを示唆し、.

薬物動態および薬力学的プロファイル

bms-582664は、親化合物bmsの水溶性および経口バイオアベイラビリティを改善するために、もともと準備されていた-540215. bms-540215およびその経口活性エステルプロドラッグbms-582664(brivanib alaninate)の両方が、, 多数の用量レベルにわたる広範囲のインビボ抗腫瘍活性を示し、大型腫瘍におけるスタシスを誘導するのに有効である. ブリバニブアラニナートはまた、長期の腫瘍成長阻害によって観察されるように増強された抗腫瘍活性をもたらすパクリタキセルを含む他の標的化された細胞毒性薬と組み合わせて安全に投与することができる. 総生存率は、ブリバニブ群とソラフェニブ群で有意に延長された, 1行目と2行目の両方.

行動のメカニズム

ブリバニブ治療が増殖阻害を誘導する正確な機序は、十分に理解. 進行中の研究では、ブリバニブがインビトロおよびインビボの両方の効果に基づいて宿主内皮に影響を及ぼすことが示されている). ブリバニブは、栄養素および成長因子の腫瘍細胞への供給を遮断することによって、腫瘍の質量が拡大するのを防ぐことができる.

最近の研究では、ブリバニブは腫瘍増殖を効果的に阻害し、ブリバニブ誘発性増殖阻害はvegfrの不活性化と関連することが示された-2, 増加したアポトーシス, 微小血管密度の減少, 細胞増殖の阻害, 細胞周期調節因子のダウンレギュレーション, サイクリンdを含む1, cdk-2, cdk-4, サイクリンb1, およびホスホ-c-myc. この研究に基づいて, 研究者らは、陽性細胞周期調節因子の減少に起因する細胞周期停止が、観察された増殖阻害の原因であり得ると結論付けた. 同じ研究では、ブリバニブを用いた治療はまた、対照と比較して増殖細胞の数の減少をもたらしたことを示した.

投薬

完全な腫瘍静止を達成するために必要な用量は、ない。体重減少によって定義される明白な毒性を生じる, 死亡率または不合理な外観および行動. プロドラッグブリバニブアラニネート, in vivoで完全にbms-540215に加水分解される, 1日1回または1日2回経口投与に適した薬物動態学的特性を有する. 完了し、進行中の臨床試験は、ブリバニブアラニンが耐容性があるようであり、代理組織における標的阻害の証拠を有する好ましい薬物動態学的および薬力学的プロフィールを示し得る. 臨床的および薬力学的データは、800mg. 治験薬は、hcc中の単剤として有望な活性を示す. ブリバニブはまた結腸直腸癌におけるセツキシマブとの併用で有望な活性を示す. さらなる評価が現在進行中です.

安全性プロファイル

進行中の臨床試験により、ブリバニブは管理可能な安全性プロファイルを有することが示されている. 治験薬は、以前のソラフェニブで治療された進行hcc患者において有望な抗腫瘍活性を示す最初の薬剤の1つである.

副作用

臨床試験では、ブリバニブは一般的に耐容性が良好であった. 最も一般的な有害事象には、疲労、高血圧および下痢が含まれる.


カテゴリー: 抗腫瘍薬のAPI

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